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国道16号線
横浜市から八王子市、さいたま市を経て千葉県までを結ぶ環状国道。南区では相模大野や古淵周辺を通過し、多くの商業施設や住宅地へのアクセスに利用されます。

国道129号線
厚木市から平塚市を結び、南区では相模大野駅南側から中央区方面への主要幹線として機能します。圏央道や東名高速へのアクセスも便利です。

県道52号（相模原町田線）
南区東部を通り、町田市方面と相模原市中心部をつなぐ生活道路。通勤・通学ルートとして多く利用されています。

県道508号（相武台相模原線）
相武台から相模原市内を経由して南区方面へ伸びる道路で、座間キャンプや国道16号線へのアクセス路です。

県道507号（相模原立川線）
相模原市から立川市方面を結ぶ県道。南区では住宅地や商業エリアを横断します。

県道504号（相模原愛川線）
愛川町方面と相模原市南区を結び、相模川沿いを走る自然豊かなルートです。